Jennifer Couzin-Frankel / Science 29-I-16
Dos casos de cáncer en una familia joven: era una horrible mala suerte o el indicador de una conexión más profunda. La historia se desarrolló cuando Michael Walsh, un oncólogo pediatra joven, estaba cuidando a un niño que recibía un trasplante de médula ósea en el St. Jude Children's Research Hospital en Memphis, Tennessee. El niño no estaba respondiendo como se esperaba a las terapias estándar, lo que sugería algo curioso acerca de la rara forma de leucemia que padecía. Ya con la sospecha, Walsh preguntó por el historial de salud de la familia y se sorprendió al enterarse de que el padre del niño había muerto de cáncer cerebral un par de años antes, a los 31 años.
Walsh tomó una biopsia de la piel del niño y fue al MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, donde el padre había sido hospitalizado. Allí se localizó una muestra almacenada de tejido no canceroso del cerebro del hombre. La secuenciación del ADN en las células normales del padre y su hijo reveló que un gen defectuoso, P53, pasó de uno al otro. Crucial para la reparación del ADN, el P53 es un villano familiar en el cáncer. Las mutaciones en él causan el síndrome de Li-Fraumeni, que predispone a las personas a muchos cánceres pediátricos y adultos. Sin embargo, la forma de leucemia del niño no figuraba en esa lista de padecimientos. "¿Sería el gen P53 la causa del cáncer del muchacho?" Walsh, ahora en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York, recuerda que se preguntaba: "Sin duda, huele a que sí... [pero] realmente no sabíamos qué pensar."
Los hospitales experimentan cada vez más con una amplia secuenciación del ADN de las células tumorales, una prueba para tratar de identificar defectos genéticos del cáncer y guiar el tratamiento. Hasta hace poco, sin embargo, rara vez hicieron análisis en el ADN en el tejido sano, tales como células de la piel del niño, lo que podría revelar mutaciones causantes de cáncer con las que el paciente nació. Había algunas razones para no hacerlo: estas mutaciones son extremadamente raras, se pensaba, y sería fácil identificar a los pacientes a quienes la secuenciación podría ayudar en función de su tipo de cáncer.
Esas suposiciones poco a poco están siendo cuestionadas, al menos cuando se trata de niños. En los últimos años, máquinas han secuenciado el ADN de células no cancerosas de más de 2000 jóvenes con cáncer, desde infantes a adultos jóvenes. Las lecturas están lanzando pistas que han llamado la atención en el mundo del cáncer pediátrico y cambiando las ideas de los médicos sobre la enfermedad.
A diferencia de un adulto, que ha pasado décadas acumulando anomalías genéticas y sufriendo los efectos de la mala alimentación, el tabaquismo y otros factores ambientales, un niño de 3 años de edad con cáncer presenta un enigma. "Hasta hace 5 o 6 años, muchas, muchas personas pensaban que [tales cánceres] eran sólo errores de la naturaleza", dice John Maris, oncólogo pediátrico del Children's Hospital of Philadelphia, Pennsylvania. Sin embargo, otros, incluyendo a Maris, habían sospechado durante mucho tiempo que las mutaciones heredadas podrían desempeñar un papel considerable. Los cambios en un puñado de genes, como el P53 y RB, que está vinculado al retinoblastoma (un tipo de cáncer del ojo), durante mucho tiempo han sido considerados culpables de los cánceres infantiles raros. Pero para la mayoría de los niños afectados "simplemente no sabíamos qué genes podrían estar produciendo efectos perjudiciales", dice Will Parsons, especialista en tumores cerebrales en el Hospital Infantil de Texas, en Houston.
Una inmersión más profunda en el ADN de pacientes jóvenes con cáncer se centra ahora en la evidencia de que un subconjunto importante de cánceres infantiles pueden tener sus raíces en genes heredados o mutaciones tan tempranas después de la concepción que impregnan cada célula, en vez de eventos genéticos anormales que se acumulan después del nacimiento y conviertan las células normales en malignas. Y los genes sospechosos no son necesariamente los esperados. Una mutación genética que predispone al cáncer de próstata aparece en un niño con un tumor del riñón; genes defectuosos previamente asociados con el cáncer de mama están apareciendo en niños con neuroblastoma (cáncer del tejido nervioso). Estos casos y muchos otros sugieren que los "silos" en que los genes del cáncer han sido organizados pueden no ser correctos.
"Nos han enseñado como oncólogos pediátricos a nunca examinar estos genes en los niños, ya que sólo predisponen" a los cánceres de adultos, algo que es potencialmente malo, dice Kim Nichols, una oncóloga pediátrica que fue reclutado del Children's Hospital of Philadelphia a St. Jude hace un año para dirigir la nueva clínica de predisposición al cáncer del hospital. Los hallazgos generan esperanza de que algunos tipos de cáncer, ya sea en los niños que sobreviven a su primer combate con la enfermedad o de sus hermanos y padres, se podrían prevenir o detectar a tiempo. Pero también plantean preguntas complicadas sobre lo que se debe comunicar a las familias en medio de una crisis de salud, ya sea para examinarlos en busca de ciertas mutaciones y qué hacer si esos parientes las comparten.
Los avances en supervivencia infantil son justamente aclamados como un éxito brillante en la más amplia "guerra contra el cáncer", pero la mayoría de los resultados positivos implican la forma más común de leucemia infantil y los tumores sólidos que no se han diseminado. En los demás cánceres pediátricos, las tasas de supervivencia se han estancado. "Realmente tenemos que utilizar las nuevas tecnologías y una nueva visión biológica para mejorar la tasa de curación", dice Rajen Mody, un oncólogo pediatra de la Universidad de Michigan (UM) y el C.S. Mott Children's Hospital en Ann Arbor, quien a menudo trabaja con las familias cuyos hijos no tienen opciones. Al igual que muchos cambios en la medicina, dice Mody, el deseo de secuenciar el tejido normal nació "de la frustración, o por necesidad."
Hay razón para esperar que el ADN contenga algunas respuestas. Como anécdota, los médicos suelen ver los tentáculos del cáncer apoderarse a través familias con niños afectados. "Usted lo reconoce", dice David Malkin de The Hospital for Sick Children de Toronto, Canadá. Malkin estima que alrededor del 40% de los niños en la clínica de cáncer del hospital tienen una historia familiar que sugiere un gen defectuoso heredado. Un estudio realizado en la clínica para sobrevivientes del cáncer del Cincinnati Children's Hospital Medical Center en Ohio apoya esa estimación. Historias detalladas de la familia de 370 jóvenes sugieren que el 29% de ellos podría tener cánceres con un componente genético hereditario. "Y creo que es una subestimación", dice el oncólogo pediatra Joshua Schiffman, queien sobrevivió a un linfoma de Hodgkin cuando era adolescente y ahora trabaja en la Universidad de Utah en Salt Lake City. Muchos niños que heredan las mutaciones genéticas más agresivas, dice, probablemente murieron y no fueron contados en esta muestra de sobrevivientes.
Rajen Mody fue de los primeros en embarcarse en una búsqueda seria de mutaciones congénitas. En 2011 conoció a Arul Chinnaiyan, un patólogo de la Universidad de Michigan que estaba explorando un nuevo enfoque de la secuenciación en pacientes adultos con cáncer. Secuenciar el tumor en sí es una estrategia relativamente nueva y cada vez más, pero no puede revelar siempre las mutaciones con las que nació el paciente, porque el cáncer transforma un genoma en algo irreconocible, rebosante de ADN anormal. En cambio, Chinnaiyan combina la secuenciación del ADN tumoral con el ADN de las células normales en hombres con cáncer de próstata, para ver si podía aprender más acerca de su enfermedad. Mody quería hacer lo mismo para sus jóvenes pacientes. "Este es el momento", dijo Chinnaiyan. "Intentémolos."
Reclutaron a 102 menores, la mayoría de ellos con el perfil que Mody normalmente ve: niños y adolescentes cuyo cáncer se ha diseminado y cuya enfermedad no responde a la terapia estándar. En promedio, tenían diez años y medio. A un costo de alrededor de cinco mil dólares por paciente, el equipo secuenció y analizó el exoma, que es el ADN que produce proteínas tanto en los tumores como en las células sanas.
El diez por ciento de los jóvenes participantes había nacido con una mutación en un gen cancerígeno, pero a veces uno vinculado a cánceres muy diferentes al de la enfermedad del niño, reportaron Mody, Chinnaiyan y sus colegas en el Journal of the American Medical Association (JAMA) de septiembre de 2015. Un niño de 4 años con neuroblastoma tenía células sanas que albergaban una versión mutada de BARD1, un gen asociado con el cáncer de mama; otro niño con una masa abdominal tenía una versión anormal de MITF, que predispone al melanoma y el cáncer renal en adultos. A pesar de la incertidumbre significativa acerca de si estos genes defectuosos producían cáncer en los niños, las familias fueron referidas para asesoramiento genético y pruebas adicionales, si así lo deseaban.
Un entrecruzamiento de genes cancerígenos también está apareciendo en los pacientes mayores. En noviembre de 2015, un grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York reportó en JAMA Oncology que del 12% al 15% de los 1,566 pacientes adultos con cáncer avanzado tenían mutaciones genéticas cancerígenas en células sanas. Pacientes con cáncer de estómago, un tumor neuroendocrino, y un sarcoma tenían mutaciones genéticas asociadas con el cáncer de mama BRCA1 o BRCA2. Un individuo con cáncer de colon tenía una mutación invasiva del gen RET, que se encuentra normalmente en personas predispuestas a los tumores de tiroides. "Eran adultos con cáncer con mutaciones en genes que en circunstancias normales nunca hubieran sido analizados", dice Kim Nichols.
Lo que estas mutaciones inesperadas significan en realidad es hasta ahora poco claro. Pueden ser casualidades, sin relación alguna con el cáncer que la persona sufre. Y luego están los niños cuyas células normales tienen variantes, de significado desconocido, presentes en los genes del cáncer conocidos, que pueden o no tener nada que ver con su enfermedad. "¿Qué vamos a decirle a los pacientes acerca de esto?", se pregunta Stephen Chanock, oncólogo pediátrico del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en Bethesda, Maryland, quien está secuenciando 6,000 exosomas de sobrevivientes de cáncer infantil. Una forma de aprender más es regresar al laboratorio y los ensayos en una placa de Petri o un ratón, para ver si una mutación particular hace que las células se vuelvan más vulnerables al cáncer que tiene el paciente.
Otra forma de avanzar en el conocimiento es acumular más ejemplos en los pacientes. Dado que el cáncer pediátrico es relativamente raro, puede ser difícil, pero eso significa también que sólo unos pocos casos pueden ser señal de una correlación. En el Children's Hospital of Philadelphia, Maris ha encontrado versiones mutadas del gen BARD1 en varios niños con neuroblastoma, escribió un artículo reciente sobre dos de ellos. El neuroblastoma ha sido diagnosticado en sólo alrededor de 700 niños en los Estados Unidos cada año. "Usted ve esta mutación en cuatro, cinco, seis pacientes con neuroblastoma", dice Maris. Especialmente cuando no aparece en los niños sin cáncer, es difícil negar una conexión. "Sí, estoy bastante convencido."
Para las familias, saber que heredan una mutación que causa, o contribuya a causar cáncer a un niño puede ser desolador. "Al principio yo me sentía así, esto es estrés que no necesito, hay un sentimiento de culpa, empiezas a pensar 'Le he dado esto a mi hijo'", dice Amanda Seymour, una abogada de Biloxi, Mississippi. La primavera pasada, mientras se enfrentaba al diagnóstico de rabdomiosarcoma (un cáncer de los tejidos blandos) a su hija de 8 años, Claudia, la abogada Seymour se encontró sentada frente a un consejero genético en St. Jude. Su propia familia tenía un historial de problemas de tiroides que se remontaba varias generaciones atrás -un patrón tan sorprendente que fue objeto de un artículo científico en la década de 1980. Seymour misma había tenido hipertrofia benigna de tiroides, que le operaron, y otros dos hermanos también sufrieron este padecimiento y a su hermana mayor, ahora de 44 años, le diagnosticaron cáncer de tiroides a los 3 años. Cuando a esto se añadió un desorden raro de los riñones en un primo en la primera infancia, el asesor genético ya estaba seguro de los pasos a seguir: Claudia tenía que hacerse la prueba de mutaciones del gen DICER1, que pueden predisponer a determinados tipos de tumores benignos y malignos. La prueba de Claudia dio positivo y, no fue sorprendente, también la de Amanda Seymour.
Sin embargo, una mutación aparentemente hereditaria en un niño con cáncer no siempre va acompañada de una historia familiar. En noviembre de 2015, St. Jude informó sobre más de 1,100 niños cuyos ADNs de células tumorales y no cancerosas fueron secuenciados. En el ADN de las células normales, el 8.5% de los niños tenían mutaciones presentes en los genes cancerosos. Sin embargo, entre esos niños, sólo el 40% de aquellos cuya historia familiar estaba disponible tenían familiares con cáncer. ¿Cómo es posible?
Una explicación es que la mutación podría ser nueva, surgida de forma espontánea cuando el niño fue concebido. Schiffman sugiere otra posibilidad: los médicos "hacen un trabajo pésimo, pésimo al recopilar antecedentes familiares" y pueden ser sordos a las campanas de alarma en una gran familia. Un "mensaje de llamada" de la nueva ola de la secuenciación, dice Schiffman, es que todos los niños con cáncer necesitan una historia clínica detallada tomada al momento del diagnóstico.
Pero los padecimientos familiares son fluidos: con el tiempo, una historia familiar saludable puede cambiar. "Esto acaba de pasarle a uno de mis pacientes", dice Malkin, del Toronto's Hospital for Sick Children. Trató a un adolescente con carcinoma suprarrenal, una enfermedad que en los niños es a menudo causada por mutaciones hereditarias. Cuando las pruebas genéticas resultaron limpias, los médicos concluyeron que este adolescente era una excepción. Luego, cuatro años más tarde, la madre del jovencito desarrolló cáncer de mama. "Ella es lo suficientemente joven como para considerar factible que haya una conexión", dice Malkin. Los analistas del ADN estaban buscando probablemente en el lugar equivocado.
En última instancia, incluso una historia familiar impecable no descarta mutaciones cancerosas que están al acecho en el genoma y posteriormente causarán la enfermedad. Las familias son más pequeñas de lo que solían ser, dice Sharon Plon, genetista médico en Texas Children's, lo que significa que una mutación con, digamos, un 30% de probabilidad de causar cáncer podría nunca tener una oportunidad para clavar sus dientes dos veces en una sola familia.
Hará tres años que Sharon Plon se asoció con Will Parsons, el médico del cáncer de cerebro, y comenzaron a llevar a las familias al Texas Children's Hospital dos meses después de que sus niños fueron diagnosticados con un tumor sólido. Como parte de su investigación, llamada BASIC 3, a cada niño se le hizo la secuenciación de ADN tumoral y no tumoral. Entonces Plon y Parsons dieron un paso más: además del estudio de los pacientes y sus familias, incluyeron a sus médicos, sondeando cómo se sentían los oncólogos al informar de resultados genéticos confusos o difíciles.
Los médicos y asesores genéticos están compartiendo no sólo las mutaciones que predisponen al cáncer que pueden (o no) ser causa de la enfermedad del niño. Ofrecen hallazgos genéticos no relacionados con el cáncer si es que el tratamiento o monitoreo pueden ayudar; por ejemplo, las mutaciones que causan la condición cardíaca potencialmente mortal llamada síndrome de QT largo o la hipercolesterolemia familiar. (No entregan resultados cuando no hay manera de actuar sobre ellos. Ningún niño de 8 años de edad sabrá si tiene un riesgo elevado de padecer la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo.) Las familias también son informadas de si su hijo tiene las llamadas "variantes de significado desconocido" en los genes cancerosos, como sucede en la mayoría de los casos.
Parsons se sorprendió de lo fácil que era reclutar a los participantes, que ahora son unos 250 pacientes. "Nuestras familias aceptan cualquier ayuda", dice. Esto a veces le preocupa, ya que quiere estar seguro de que estos padres, que ya enfrenta un golpe devastador, asimilen lo que podría venir después para el hijo afectado y el resto de la familia. Los hallazgos pueden significar recomendar pruebas genéticas en los hermanos, imágenes de resonancia magnética de cuerpo completo para los padres o toda una vida de vigilancia del niño enfermo, porque los que sobreviven a un cáncer pueden tener una alta probabilidad de desarrollar otro.
Sin embargo, los padres cuyos hijos tienen cáncer pueden ver la información genética a través de una lente completamente diferente que lo haría un adulto saludable. "Sí, claro, usted va a sentir un poco de ansiedad, y sí, claro, usted va a aprender algunas cosas que no quiere saber realmente", compartió un padre en un informe que el grupo publicó en septiembre de 2015 sobre la ética de la secuenciación completa del exoma en estos niños. "Pero yo no podría pedonarme si estuviéramos en la misma situación dentro de dos años y hubiese tenido la oportunidad de saberlo antes."
En el tiempo de desorientación después del diagnóstico de su hija Claudia, rabdomiosarcoma, las emociones de Seymour reflejaron las de las familias en el estudio de Houston. Con su hija de tercer grado sometida a cirugía mayor y meses de quimioterapia, "mi consejera te diría que literalmente huía de ella", dice. El consejo genético, con cualquier futuro abstracto que pudiera prever, se hundió hasta el fondo de su lista de prioridades.
Pero a medida que pasaban las semanas, la mentalidad de Seymour evolucionó. Claudia completó el tratamiento en noviembre de 2015. Convalece en su casa, donde se divierte poniendo en práctica lo que aprende en videos instructivos de YouTube: hace jabones, bolas de nieve (domos de nieve), protector labial y lámparas de lava. Seymour, por su parte, dice que decidió "dejar de pensar que no hay nada que hacer". Ahora está a la espera de los resultados del gen DICER1 para sus dos hijos menores, de 6 y un año. Si uno o ambos dan positivo, St. Jude recomendaría exámenes regulares, incluyendo radiografías de tórax y de riñón y ecografías de la tiroides, que podrían detectar tumores en fase temprana.
En este momento muchas mutaciones hereditarias en los pacientes de cáncer pediátrico son identificadas debido a antecedentes familiares sospechosoa, como en el caso de Claudia, o como parte de los esfuerzos de investigación más amplios, como con Sharon Plon. Plon, por su parte, no está dispuesta a ir más allá y ofrecer la secuenciación de ADN completa de tejido no canceroso a todos los niños con cáncer que entran a su hospital, pero otros centros se están moviendo en esa dirección en diversos grados. Incluyen St. Jude, UM, The Hospital for Sick Childrens y el Intermountain Primary Children's Hospita en Salt Lake City, donde trabaja Joshua Schiffman, el superviviente de linfoma. Le secuenciaron su propio genoma como parte de un estudio de investigación; muchas variantes de significado desconocido surgieron, pero nada que sugiera una predisposición al cáncer para sus tres hijos o él mismo.
Los oncólogos tienen la esperanza de que al menos algunos de los nuevos hallazgos sobre los riesgos innatos del cáncer conduzcan con el tiempo a mejores tratamientos: ya hay un medicamento aprobado para las mujeres con cáncer de ovario avanzado que portan mutaciones en los genes BRCA. Para tratar de acelerar la ciencia, un estudio financiado por el National Cancer Institute (NCI) llamado Pediatric MATCH planea comenzar el despliegue a través de más de 190 centros en Estados Unidos. Ofrecerá secuenciación de ADN tumoral y no tumoral a los niños con cáncer, con el objetivo de identificar terapias con base molecular y dar atención a aquellas familias que podrían beneficiarse de las pruebas genéticas.
En este momento, sin embargo, la nueva biología puede generar conexiones electrizantes e informar a una familia, pero sin salvarle la vida que ayudó a adquirir ese conocimiento. El nexo que Michael Walsh descubrió entre una mutación P53 y su joven paciente de leucemia sirvió para avanzar en la comprensión de la enfermedad, pero no ayudó a su paciente. El niño murió a los 11 años de edad. Sus dos hermanos dieron negativo para las mutaciones en el gen p53. (Traducción Libertad de Expresión Yucatán)
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| Después de que a Claudia, niña de 8 años de edad, se le diagnosticara un cáncer de tejidos blandos, su madre, Amanda Seymour, se enteró de que la enfermedad y los antecedentes familiares de problemas de tiroides estaban ligados a una mutación genética. (Foto Jeff Haller y Meggan Haller) |
Walsh tomó una biopsia de la piel del niño y fue al MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, donde el padre había sido hospitalizado. Allí se localizó una muestra almacenada de tejido no canceroso del cerebro del hombre. La secuenciación del ADN en las células normales del padre y su hijo reveló que un gen defectuoso, P53, pasó de uno al otro. Crucial para la reparación del ADN, el P53 es un villano familiar en el cáncer. Las mutaciones en él causan el síndrome de Li-Fraumeni, que predispone a las personas a muchos cánceres pediátricos y adultos. Sin embargo, la forma de leucemia del niño no figuraba en esa lista de padecimientos. "¿Sería el gen P53 la causa del cáncer del muchacho?" Walsh, ahora en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York, recuerda que se preguntaba: "Sin duda, huele a que sí... [pero] realmente no sabíamos qué pensar."
Los hospitales experimentan cada vez más con una amplia secuenciación del ADN de las células tumorales, una prueba para tratar de identificar defectos genéticos del cáncer y guiar el tratamiento. Hasta hace poco, sin embargo, rara vez hicieron análisis en el ADN en el tejido sano, tales como células de la piel del niño, lo que podría revelar mutaciones causantes de cáncer con las que el paciente nació. Había algunas razones para no hacerlo: estas mutaciones son extremadamente raras, se pensaba, y sería fácil identificar a los pacientes a quienes la secuenciación podría ayudar en función de su tipo de cáncer.
Esas suposiciones poco a poco están siendo cuestionadas, al menos cuando se trata de niños. En los últimos años, máquinas han secuenciado el ADN de células no cancerosas de más de 2000 jóvenes con cáncer, desde infantes a adultos jóvenes. Las lecturas están lanzando pistas que han llamado la atención en el mundo del cáncer pediátrico y cambiando las ideas de los médicos sobre la enfermedad.
A diferencia de un adulto, que ha pasado décadas acumulando anomalías genéticas y sufriendo los efectos de la mala alimentación, el tabaquismo y otros factores ambientales, un niño de 3 años de edad con cáncer presenta un enigma. "Hasta hace 5 o 6 años, muchas, muchas personas pensaban que [tales cánceres] eran sólo errores de la naturaleza", dice John Maris, oncólogo pediátrico del Children's Hospital of Philadelphia, Pennsylvania. Sin embargo, otros, incluyendo a Maris, habían sospechado durante mucho tiempo que las mutaciones heredadas podrían desempeñar un papel considerable. Los cambios en un puñado de genes, como el P53 y RB, que está vinculado al retinoblastoma (un tipo de cáncer del ojo), durante mucho tiempo han sido considerados culpables de los cánceres infantiles raros. Pero para la mayoría de los niños afectados "simplemente no sabíamos qué genes podrían estar produciendo efectos perjudiciales", dice Will Parsons, especialista en tumores cerebrales en el Hospital Infantil de Texas, en Houston.
Una inmersión más profunda en el ADN de pacientes jóvenes con cáncer se centra ahora en la evidencia de que un subconjunto importante de cánceres infantiles pueden tener sus raíces en genes heredados o mutaciones tan tempranas después de la concepción que impregnan cada célula, en vez de eventos genéticos anormales que se acumulan después del nacimiento y conviertan las células normales en malignas. Y los genes sospechosos no son necesariamente los esperados. Una mutación genética que predispone al cáncer de próstata aparece en un niño con un tumor del riñón; genes defectuosos previamente asociados con el cáncer de mama están apareciendo en niños con neuroblastoma (cáncer del tejido nervioso). Estos casos y muchos otros sugieren que los "silos" en que los genes del cáncer han sido organizados pueden no ser correctos.
"Nos han enseñado como oncólogos pediátricos a nunca examinar estos genes en los niños, ya que sólo predisponen" a los cánceres de adultos, algo que es potencialmente malo, dice Kim Nichols, una oncóloga pediátrica que fue reclutado del Children's Hospital of Philadelphia a St. Jude hace un año para dirigir la nueva clínica de predisposición al cáncer del hospital. Los hallazgos generan esperanza de que algunos tipos de cáncer, ya sea en los niños que sobreviven a su primer combate con la enfermedad o de sus hermanos y padres, se podrían prevenir o detectar a tiempo. Pero también plantean preguntas complicadas sobre lo que se debe comunicar a las familias en medio de una crisis de salud, ya sea para examinarlos en busca de ciertas mutaciones y qué hacer si esos parientes las comparten.
Los avances en supervivencia infantil son justamente aclamados como un éxito brillante en la más amplia "guerra contra el cáncer", pero la mayoría de los resultados positivos implican la forma más común de leucemia infantil y los tumores sólidos que no se han diseminado. En los demás cánceres pediátricos, las tasas de supervivencia se han estancado. "Realmente tenemos que utilizar las nuevas tecnologías y una nueva visión biológica para mejorar la tasa de curación", dice Rajen Mody, un oncólogo pediatra de la Universidad de Michigan (UM) y el C.S. Mott Children's Hospital en Ann Arbor, quien a menudo trabaja con las familias cuyos hijos no tienen opciones. Al igual que muchos cambios en la medicina, dice Mody, el deseo de secuenciar el tejido normal nació "de la frustración, o por necesidad."
Hay razón para esperar que el ADN contenga algunas respuestas. Como anécdota, los médicos suelen ver los tentáculos del cáncer apoderarse a través familias con niños afectados. "Usted lo reconoce", dice David Malkin de The Hospital for Sick Children de Toronto, Canadá. Malkin estima que alrededor del 40% de los niños en la clínica de cáncer del hospital tienen una historia familiar que sugiere un gen defectuoso heredado. Un estudio realizado en la clínica para sobrevivientes del cáncer del Cincinnati Children's Hospital Medical Center en Ohio apoya esa estimación. Historias detalladas de la familia de 370 jóvenes sugieren que el 29% de ellos podría tener cánceres con un componente genético hereditario. "Y creo que es una subestimación", dice el oncólogo pediatra Joshua Schiffman, queien sobrevivió a un linfoma de Hodgkin cuando era adolescente y ahora trabaja en la Universidad de Utah en Salt Lake City. Muchos niños que heredan las mutaciones genéticas más agresivas, dice, probablemente murieron y no fueron contados en esta muestra de sobrevivientes.
Rajen Mody fue de los primeros en embarcarse en una búsqueda seria de mutaciones congénitas. En 2011 conoció a Arul Chinnaiyan, un patólogo de la Universidad de Michigan que estaba explorando un nuevo enfoque de la secuenciación en pacientes adultos con cáncer. Secuenciar el tumor en sí es una estrategia relativamente nueva y cada vez más, pero no puede revelar siempre las mutaciones con las que nació el paciente, porque el cáncer transforma un genoma en algo irreconocible, rebosante de ADN anormal. En cambio, Chinnaiyan combina la secuenciación del ADN tumoral con el ADN de las células normales en hombres con cáncer de próstata, para ver si podía aprender más acerca de su enfermedad. Mody quería hacer lo mismo para sus jóvenes pacientes. "Este es el momento", dijo Chinnaiyan. "Intentémolos."
Reclutaron a 102 menores, la mayoría de ellos con el perfil que Mody normalmente ve: niños y adolescentes cuyo cáncer se ha diseminado y cuya enfermedad no responde a la terapia estándar. En promedio, tenían diez años y medio. A un costo de alrededor de cinco mil dólares por paciente, el equipo secuenció y analizó el exoma, que es el ADN que produce proteínas tanto en los tumores como en las células sanas.
El diez por ciento de los jóvenes participantes había nacido con una mutación en un gen cancerígeno, pero a veces uno vinculado a cánceres muy diferentes al de la enfermedad del niño, reportaron Mody, Chinnaiyan y sus colegas en el Journal of the American Medical Association (JAMA) de septiembre de 2015. Un niño de 4 años con neuroblastoma tenía células sanas que albergaban una versión mutada de BARD1, un gen asociado con el cáncer de mama; otro niño con una masa abdominal tenía una versión anormal de MITF, que predispone al melanoma y el cáncer renal en adultos. A pesar de la incertidumbre significativa acerca de si estos genes defectuosos producían cáncer en los niños, las familias fueron referidas para asesoramiento genético y pruebas adicionales, si así lo deseaban.
Un entrecruzamiento de genes cancerígenos también está apareciendo en los pacientes mayores. En noviembre de 2015, un grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York reportó en JAMA Oncology que del 12% al 15% de los 1,566 pacientes adultos con cáncer avanzado tenían mutaciones genéticas cancerígenas en células sanas. Pacientes con cáncer de estómago, un tumor neuroendocrino, y un sarcoma tenían mutaciones genéticas asociadas con el cáncer de mama BRCA1 o BRCA2. Un individuo con cáncer de colon tenía una mutación invasiva del gen RET, que se encuentra normalmente en personas predispuestas a los tumores de tiroides. "Eran adultos con cáncer con mutaciones en genes que en circunstancias normales nunca hubieran sido analizados", dice Kim Nichols.
Lo que estas mutaciones inesperadas significan en realidad es hasta ahora poco claro. Pueden ser casualidades, sin relación alguna con el cáncer que la persona sufre. Y luego están los niños cuyas células normales tienen variantes, de significado desconocido, presentes en los genes del cáncer conocidos, que pueden o no tener nada que ver con su enfermedad. "¿Qué vamos a decirle a los pacientes acerca de esto?", se pregunta Stephen Chanock, oncólogo pediátrico del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en Bethesda, Maryland, quien está secuenciando 6,000 exosomas de sobrevivientes de cáncer infantil. Una forma de aprender más es regresar al laboratorio y los ensayos en una placa de Petri o un ratón, para ver si una mutación particular hace que las células se vuelvan más vulnerables al cáncer que tiene el paciente.
Otra forma de avanzar en el conocimiento es acumular más ejemplos en los pacientes. Dado que el cáncer pediátrico es relativamente raro, puede ser difícil, pero eso significa también que sólo unos pocos casos pueden ser señal de una correlación. En el Children's Hospital of Philadelphia, Maris ha encontrado versiones mutadas del gen BARD1 en varios niños con neuroblastoma, escribió un artículo reciente sobre dos de ellos. El neuroblastoma ha sido diagnosticado en sólo alrededor de 700 niños en los Estados Unidos cada año. "Usted ve esta mutación en cuatro, cinco, seis pacientes con neuroblastoma", dice Maris. Especialmente cuando no aparece en los niños sin cáncer, es difícil negar una conexión. "Sí, estoy bastante convencido."
Para las familias, saber que heredan una mutación que causa, o contribuya a causar cáncer a un niño puede ser desolador. "Al principio yo me sentía así, esto es estrés que no necesito, hay un sentimiento de culpa, empiezas a pensar 'Le he dado esto a mi hijo'", dice Amanda Seymour, una abogada de Biloxi, Mississippi. La primavera pasada, mientras se enfrentaba al diagnóstico de rabdomiosarcoma (un cáncer de los tejidos blandos) a su hija de 8 años, Claudia, la abogada Seymour se encontró sentada frente a un consejero genético en St. Jude. Su propia familia tenía un historial de problemas de tiroides que se remontaba varias generaciones atrás -un patrón tan sorprendente que fue objeto de un artículo científico en la década de 1980. Seymour misma había tenido hipertrofia benigna de tiroides, que le operaron, y otros dos hermanos también sufrieron este padecimiento y a su hermana mayor, ahora de 44 años, le diagnosticaron cáncer de tiroides a los 3 años. Cuando a esto se añadió un desorden raro de los riñones en un primo en la primera infancia, el asesor genético ya estaba seguro de los pasos a seguir: Claudia tenía que hacerse la prueba de mutaciones del gen DICER1, que pueden predisponer a determinados tipos de tumores benignos y malignos. La prueba de Claudia dio positivo y, no fue sorprendente, también la de Amanda Seymour.
Sin embargo, una mutación aparentemente hereditaria en un niño con cáncer no siempre va acompañada de una historia familiar. En noviembre de 2015, St. Jude informó sobre más de 1,100 niños cuyos ADNs de células tumorales y no cancerosas fueron secuenciados. En el ADN de las células normales, el 8.5% de los niños tenían mutaciones presentes en los genes cancerosos. Sin embargo, entre esos niños, sólo el 40% de aquellos cuya historia familiar estaba disponible tenían familiares con cáncer. ¿Cómo es posible?
Una explicación es que la mutación podría ser nueva, surgida de forma espontánea cuando el niño fue concebido. Schiffman sugiere otra posibilidad: los médicos "hacen un trabajo pésimo, pésimo al recopilar antecedentes familiares" y pueden ser sordos a las campanas de alarma en una gran familia. Un "mensaje de llamada" de la nueva ola de la secuenciación, dice Schiffman, es que todos los niños con cáncer necesitan una historia clínica detallada tomada al momento del diagnóstico.
Pero los padecimientos familiares son fluidos: con el tiempo, una historia familiar saludable puede cambiar. "Esto acaba de pasarle a uno de mis pacientes", dice Malkin, del Toronto's Hospital for Sick Children. Trató a un adolescente con carcinoma suprarrenal, una enfermedad que en los niños es a menudo causada por mutaciones hereditarias. Cuando las pruebas genéticas resultaron limpias, los médicos concluyeron que este adolescente era una excepción. Luego, cuatro años más tarde, la madre del jovencito desarrolló cáncer de mama. "Ella es lo suficientemente joven como para considerar factible que haya una conexión", dice Malkin. Los analistas del ADN estaban buscando probablemente en el lugar equivocado.
En última instancia, incluso una historia familiar impecable no descarta mutaciones cancerosas que están al acecho en el genoma y posteriormente causarán la enfermedad. Las familias son más pequeñas de lo que solían ser, dice Sharon Plon, genetista médico en Texas Children's, lo que significa que una mutación con, digamos, un 30% de probabilidad de causar cáncer podría nunca tener una oportunidad para clavar sus dientes dos veces en una sola familia.
Hará tres años que Sharon Plon se asoció con Will Parsons, el médico del cáncer de cerebro, y comenzaron a llevar a las familias al Texas Children's Hospital dos meses después de que sus niños fueron diagnosticados con un tumor sólido. Como parte de su investigación, llamada BASIC 3, a cada niño se le hizo la secuenciación de ADN tumoral y no tumoral. Entonces Plon y Parsons dieron un paso más: además del estudio de los pacientes y sus familias, incluyeron a sus médicos, sondeando cómo se sentían los oncólogos al informar de resultados genéticos confusos o difíciles.
Los médicos y asesores genéticos están compartiendo no sólo las mutaciones que predisponen al cáncer que pueden (o no) ser causa de la enfermedad del niño. Ofrecen hallazgos genéticos no relacionados con el cáncer si es que el tratamiento o monitoreo pueden ayudar; por ejemplo, las mutaciones que causan la condición cardíaca potencialmente mortal llamada síndrome de QT largo o la hipercolesterolemia familiar. (No entregan resultados cuando no hay manera de actuar sobre ellos. Ningún niño de 8 años de edad sabrá si tiene un riesgo elevado de padecer la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo.) Las familias también son informadas de si su hijo tiene las llamadas "variantes de significado desconocido" en los genes cancerosos, como sucede en la mayoría de los casos.
Parsons se sorprendió de lo fácil que era reclutar a los participantes, que ahora son unos 250 pacientes. "Nuestras familias aceptan cualquier ayuda", dice. Esto a veces le preocupa, ya que quiere estar seguro de que estos padres, que ya enfrenta un golpe devastador, asimilen lo que podría venir después para el hijo afectado y el resto de la familia. Los hallazgos pueden significar recomendar pruebas genéticas en los hermanos, imágenes de resonancia magnética de cuerpo completo para los padres o toda una vida de vigilancia del niño enfermo, porque los que sobreviven a un cáncer pueden tener una alta probabilidad de desarrollar otro.
Sin embargo, los padres cuyos hijos tienen cáncer pueden ver la información genética a través de una lente completamente diferente que lo haría un adulto saludable. "Sí, claro, usted va a sentir un poco de ansiedad, y sí, claro, usted va a aprender algunas cosas que no quiere saber realmente", compartió un padre en un informe que el grupo publicó en septiembre de 2015 sobre la ética de la secuenciación completa del exoma en estos niños. "Pero yo no podría pedonarme si estuviéramos en la misma situación dentro de dos años y hubiese tenido la oportunidad de saberlo antes."
En el tiempo de desorientación después del diagnóstico de su hija Claudia, rabdomiosarcoma, las emociones de Seymour reflejaron las de las familias en el estudio de Houston. Con su hija de tercer grado sometida a cirugía mayor y meses de quimioterapia, "mi consejera te diría que literalmente huía de ella", dice. El consejo genético, con cualquier futuro abstracto que pudiera prever, se hundió hasta el fondo de su lista de prioridades.
Pero a medida que pasaban las semanas, la mentalidad de Seymour evolucionó. Claudia completó el tratamiento en noviembre de 2015. Convalece en su casa, donde se divierte poniendo en práctica lo que aprende en videos instructivos de YouTube: hace jabones, bolas de nieve (domos de nieve), protector labial y lámparas de lava. Seymour, por su parte, dice que decidió "dejar de pensar que no hay nada que hacer". Ahora está a la espera de los resultados del gen DICER1 para sus dos hijos menores, de 6 y un año. Si uno o ambos dan positivo, St. Jude recomendaría exámenes regulares, incluyendo radiografías de tórax y de riñón y ecografías de la tiroides, que podrían detectar tumores en fase temprana.
En este momento muchas mutaciones hereditarias en los pacientes de cáncer pediátrico son identificadas debido a antecedentes familiares sospechosoa, como en el caso de Claudia, o como parte de los esfuerzos de investigación más amplios, como con Sharon Plon. Plon, por su parte, no está dispuesta a ir más allá y ofrecer la secuenciación de ADN completa de tejido no canceroso a todos los niños con cáncer que entran a su hospital, pero otros centros se están moviendo en esa dirección en diversos grados. Incluyen St. Jude, UM, The Hospital for Sick Childrens y el Intermountain Primary Children's Hospita en Salt Lake City, donde trabaja Joshua Schiffman, el superviviente de linfoma. Le secuenciaron su propio genoma como parte de un estudio de investigación; muchas variantes de significado desconocido surgieron, pero nada que sugiera una predisposición al cáncer para sus tres hijos o él mismo.
Los oncólogos tienen la esperanza de que al menos algunos de los nuevos hallazgos sobre los riesgos innatos del cáncer conduzcan con el tiempo a mejores tratamientos: ya hay un medicamento aprobado para las mujeres con cáncer de ovario avanzado que portan mutaciones en los genes BRCA. Para tratar de acelerar la ciencia, un estudio financiado por el National Cancer Institute (NCI) llamado Pediatric MATCH planea comenzar el despliegue a través de más de 190 centros en Estados Unidos. Ofrecerá secuenciación de ADN tumoral y no tumoral a los niños con cáncer, con el objetivo de identificar terapias con base molecular y dar atención a aquellas familias que podrían beneficiarse de las pruebas genéticas.
En este momento, sin embargo, la nueva biología puede generar conexiones electrizantes e informar a una familia, pero sin salvarle la vida que ayudó a adquirir ese conocimiento. El nexo que Michael Walsh descubrió entre una mutación P53 y su joven paciente de leucemia sirvió para avanzar en la comprensión de la enfermedad, pero no ayudó a su paciente. El niño murió a los 11 años de edad. Sus dos hermanos dieron negativo para las mutaciones en el gen p53. (Traducción Libertad de Expresión Yucatán)
